作为全球规模最大、学术水平最高、最具权威性的临床肿瘤学会议，美国临床肿瘤学会(ASCO)年会历来都是全球肿瘤学专家学者最为重视的国际学术盛会，同样也是肿瘤领域的研究“风向标”。在本年度的ASCO会议中，由南京金陵医院秦叔逵教授牵头开展的Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼三线及以上治疗晚期胃癌的IV期研究成果在ASCO会议上成功发表，彰显中国学者智慧。为此，特邀秦叔逵教授详细解读此项研究的成果及意义，并展望其未来发展前景。以下为整理采访精要，诚邀您共赏！
Apatinib/ target=_blank class=infotextkey>阿帕替尼治疗胃癌IV期临床研究成果再登ASCO 5大亮点彰显中国创新优势 由您牵头开展的这项阿帕替尼三线及以上治疗晚期胃癌的临床研究，其IV期试验的两项成果再度入选2021 ASCO大会的壁报专场。能否请您详细解读一下两项入选研究的具体数据？您如何评价该研究的价值与其对胃癌临床实践的指导意义？ 秦叔逵教授：阿帕替尼在胃癌领域的探索于2014年取得成功，同期获国家药品监督管理局批准上市，成为晚期胃癌三线及以上的治疗新选择。作为国家的1.1类新药，在阿帕替尼上市后需进一步考察其在更广泛人群中的应用安全性及有效性，特别是开展贴近临床实际的药物IV期研究，以便更好地指导临床用药。 本次IV期临床研究由我和李进教授共同牵头，并分别从疗效和安全性及应用剂量两个角度回答了阿帕替尼的临床使用问题。该研究共纳入2004例晚期胃癌二线及以上治疗失败的患者，结果显示，超过90%的患者接受了较低剂量的阿帕替尼方案(其中89.6%的患者为500 mg/天的初始剂量)，初始剂量≤500 mg与>500 mg患者的中位PFS分别为2.6个月和2.7个月，中位OS分别为5.6个月和5.9个月。在安全性方面，整体安全性良好，不良反应可预期可管理，同时采用500 mg或更低剂量时，患者耐受性更好。由于阿帕替尼抗血管生成作用较强，治疗存在明显个体差异，因此提示未来可在保证疗效的前提下应用较低剂量的阿帕替尼，以降低药物相关不良反应的发生风险、提高患者耐受。总之，结果再一次重复和证实了I、II、III期临床研究结果，并体现了IV期研究中的探索和调整。 总结该研究的亮点及价值，我认为主要包括以下5方面： 第一，研究入组患者高达2004例，更贴近药物真实世界应用情况，为后续的广泛应用奠定了良好的基础。 第二，Ⅳ期疗效与前期注册成果相当，进一步验证了阿帕替尼治疗晚期胃癌的确切的疗效与可靠的安全性。 第三，Ⅳ期研究入组患者病情复杂、基线较差，更贴近临床实践，而在应用较低剂量阿帕替尼后，仍取得了与注册临床研究相当的疗效，且未发现新的不良反应，这是非常难能可贵的，其有利于提高患者的治疗依从性。 第四，阿帕替尼三线及以上治疗晚期胃癌优选500 mg方案，其兼具疗效与安全性，为临床应用提供了新的剂量选择。 第五，虽然近年来我国医药领域的自主创新能力不断提高，但不可否认的是，类似阿帕替尼的完全创新类药物仍然较少。阿帕替尼IV期临床试验是在国家相关部门的指导支持下，由本土医药企业与中国专家共同合作完成的高质量临床研究，多方之力缺一不可。因此该Ⅳ期研究的成功，不仅为阿帕替尼治疗晚期胃癌、治疗其他肿瘤和联合用药积累了经验，还为国内其他大型研究的开展带来了启发。 回顾该研究的探索历程，您最初选择胃癌作为探索起点的原因何在？请您介绍一下既往取得的辉煌成果？ 秦叔逵教授：胃癌是全球常见的恶性肿瘤，在中国更为高发。我国人口不到全球的1/5，但胃癌发病率和死亡率都超过了全球的40%，严重威胁着人民的生命健康，因此选择胃癌作为探索的起点，也是源于当时临床上未被满足的巨大需求。 事实上，我国胃癌具有高度异质性，疾病的发生发展与西方国家明显不同。因此，中国胃癌的诊疗不能生搬硬套国外方案，一定要在学习国际先进经验的同时，走出自己的特色治疗和研究道路，我认为这是每一位中国临床肿瘤医生义不容辞的责任。 阿帕替尼是由我国自主研发的新型小分子抗血管生成靶向药物，从2004年立项研发到2014年成功上市，再到2021年IV期成果公布，发展历程可谓漫长。作为一种高度选择性的血管内皮生长因子受体2(VEGFR2)抑制剂，阿帕替尼活性强，能够通过阻断下游信号传导，发挥有效的抗肿瘤血管生成作用。既往临床前研究已证明，阿帕替尼在胃肠道、肝脏和肺中分布浓度较高，药理药效学优势明显，毒理学可控，为后续的临床研究奠定了较好基础。 由李进教授牵头的I期临床试验结果显示，阿帕替尼对胃肠道肿瘤、肺癌疗效较好，且毒性小、安全性佳。经过共同讨论后，我与李进教授携手全国多中心专家团队共同开展了后续的II期临床试验，结果充分证明了阿帕替尼抗血管生成作用强、临床疗效确切和安全可控的特点。2009年，我们再进一步，开展全国多中心IIb期研究，以探索阿帕替尼用于标准化疗后已有转移的胃癌和食管-胃结合部腺癌患者的有效性、安全性和耐受性，其结果首度公布即入选2013年ASCO年会，并在同年9月的Journal of Clinical Oncology(JCO)杂志全文发表，而这仅仅是阿帕替尼荣耀之路的开始。2014年5月，阿帕替尼治疗晚期胃癌的III期临床研究成果入选第50届ASCO大会口头报告，并获“Best of ASCO”优秀论文，成为在该届ASCO年会上唯一得此殊荣的中国研究。2016年2月16日，III期研究全文荣登JCO。 阿帕替尼治疗三线及以上治疗晚期胃癌的临床研究是全球首个小分子抗血管生成药物治疗胃癌获得成功且数据获领域内高度认可的研究，是30多家参与中心的集体光荣。回顾这一路的乘风破浪与披荆斩棘，虽然有过苦难和迷茫，但在国家药品监督管理局等相关部门的大力支持和帮助下，在基础研究专家、临床专家与申办方的精诚合作下，我们终于取得了令人满意的成绩，不仅为患者创造了临床价值，同时体现了创新的意义。 当然，未来不会仅将阿帕替尼局限于胃癌治疗。目前，阿帕替尼联合卡瑞利珠单抗的“双艾方案”在肝癌的I、II期临床试验中获得了较好治疗数据，III期成果也即将公布，令人期待。虽然阿帕替尼已上市7年，但仍具有旺盛的生命力，这是因为疗效才是硬道理，相信通过坚持不懈的努力，阿帕替尼一定会为许多肿瘤患者带来获益。 能否请您展望阿帕替尼在胃癌领域的未来发展之路？您有哪些具体计划？ 秦叔逵教授：阿帕替尼虽已上市7年，但作为创新药物仍有极高价值。 一方面，联合策略才是肿瘤治疗的未来，而我们在大量病例中所积累的丰富治疗经验主要集中在肿瘤的单药治疗，因此还需深入探索阿帕替尼与化疗、其他靶向药物、免疫检查点抑制剂的联合用药疗效，同时将治疗时机前移至二线、甚至是一线，并寻找最合适的用药方法和剂量。当然，在开展联合治疗的同时，还应积极探索联合方案在抗肿瘤机制上的调整和变化，做到知其然，并知其所以然，其有助于进一步探讨联合策略的作用机制与优势。 另一方面，阿帕替尼在胃癌辅助治疗和新辅助治疗中的应用也是当前探索热点。肿瘤血管生成是普遍规律，也是肿瘤转移播散的重要途径。抗血管生成已成为抗肿瘤治疗中非常重要的策略，而以阿帕替尼为代表的小分子药物和以贝伐珠单抗为代表的大分子药物都在当下抗肿瘤治疗中发挥着重要作用。 阿帕替尼上市7年，荣耀7年，中国学者与民族制药企业在肿瘤领域精诚合作、披荆斩棘，获得了显著成就。2021版CSCO诊疗指南更新，阿帕替尼六大瘤种获得权威推荐，涵盖胃癌、肝癌、食管癌、甲状腺癌、卵巢癌、恶性黑色素瘤多个癌种，体现了其非凡的抗肿瘤实力。期待未来以阿帕替尼为代表的自主创新药物能在领域内创造更多治疗佳绩，让患者更多获益。 十年铸剑厚积薄发阿帕替尼抗肿瘤之路捷报连连
精益求精，砥砺前行 阿帕替尼创新探索不断前行
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